華領新藥刷屏背後,看糖尿病治療之路上的座座豐碑

| 藥明康德

▎藥明康德/報道

日前,華領醫藥具有全球首創機制的糖尿病新藥dorzagliatin達到3期主要臨牀終點的新聞刷爆了大家的朋友圈,也贏得了海內外許多資深人士的關注。ARCH Ventures創始人Robert Nelson先生在新聞稿中高調地表示,“這對華領醫藥、中國臨牀研究者都是一個重大的里程碑,更是對全球倍遭糖尿病苦難折磨的社會羣體的一個重大里程碑”。恰逢今天是世界糖尿病日,在這篇文章裏,藥明康德內容團隊將爲您特別梳理,在糖尿病的“甜蜜”負擔下,人類樹起的座座豐碑。


罕見的不治之症


糖尿病是影響人們健康的慢性代謝類疾病,在中國每7-8人中就有一位糖尿病患者,有人甚至開玩笑它是發病率僅次於流行病感冒的疾病。然而,這並非危言聳聽,據世界衛生組織統計,糖尿病會引發一百多種的併發症,算上發病率和致死率,糖尿病是當之無愧的疾病之王


從歷史上看,對糖尿病的記載由來已久——在古埃及的醫學記錄中,就有對糖尿病“多飲多尿”等症狀的描述;古印度人學會了用螞蟻驗尿的方法,評估尿液中是否含糖,以此來確診患病;中國唐代也開創性地提出了控制飲食和運動等手段,對糖尿病進行管理。其中,古希臘醫生阿萊泰烏斯(Aretaeus)對糖尿病的認識顯然更爲具體。他在其所著的《醫書》中這樣寫道:“這是一種可怕的痛苦疾病,患者難以抑制的口渴、大量飲水和排尿,病人受噁心、煩躁和乾渴的折磨,並會在短時間內死去。”雖然以上種種發現都與近現代的科學研究不謀而合,但在很長一段時間內,糖尿病並不爲人們所重視。由於病例較少,西方醫學先驅蓋倫甚至一度視其爲罕見病。



▲古希臘醫生阿萊泰烏斯(圖片來源:Public domain)

到了16世紀,英國醫生馬修·多布森(Matthew Dobson)首次通過實驗證明,糖尿病患者的尿液裏,葡萄糖含量明顯高於正常人。同時馬修醫生還進一步闡明瞭1型和2型糖尿病之間的區別,指出“糖尿病對一些人可能是致命的,但對另一些人可能是慢性的。”此後,基於“多尿”和“糖尿”的特徵,糖尿病正式得名。


遺憾的是,在得名之後的很長一段時間裏,科學家在尋找糖尿病的罪魁禍首和治療方法上都毫無頭緒。大多數時候,醫生們只能眼見着患者大吃大喝,卻日漸消瘦,最終不治而亡。直到1889年,兩位德國科學家偶然在一次實驗中,有了至關重要的發現。

“隱居”器官的大作用


實驗的初衷本是爲了研究動物的消化系統。兩位科學家發現,在動物的胃與小腸之間存在一個看似多餘的器官——胰腺,長久以來人們都不知道它的作用,他們猜測:既然胰腺有導管與小腸連通,那它很可能與消化功能有些關係。於是他們摘除了幾條狗身上的胰腺,希望以此來觀察胰腺在消化系統中的作用。


有趣的事情發生了。這些被摘除了胰腺的狗很快出現了頻繁排泄的情況,並且它們的排泄物引來了大量的蒼蠅和螞蟻。如此典型的意外現象,一下子就讓兩位科學家聯想到了糖尿病!爲此他們迅速調整研究方向,轉而關注胰腺摘除與尿液含糖量的問題。最終他們在1889年底聯名發表的論文中提出了改變歷史的發現:糖尿病與胰腺密切相關。至此,摸索了近三千年的人們,終於找到了解碼糖尿病的正確方向——胰腺


1901年,科學家將糖尿病的研究範圍從胰腺進一步縮小。通過顯微鏡下的觀察他們發現,與正常人相比糖尿病患者胰腺中的胰島細胞出現了明顯的變化。人們猜測胰島中可能存在一種至關重要的物質,影響着葡萄糖的吸收與轉化,早期參與研究的科學家將它命名爲胰島素。

▲胰腺組織(圖片來源:Blausen.com staff (2014). "Medical gallery of Blausen Medical 2014";. WikiJournal of Medicine 1 (2). DOI:10.15347/wjm/2014.010. ISSN 2002-4436. [CC BY 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/3.0)])

戰火下的遺憾與榮光


20世紀初,全球科學家都參與到了對胰島素的探索競賽中。他們從磨碎的動物胰腺中分離提取物,並證明了它有時的確能降低血糖。就在科學家幾近揭露真相的時候,戰爭爆發讓大多數的研究都陷入了停滯。與此同時,大洋彼岸的加拿大青年醫生弗雷德裏克·班廷(Frederick Banting)在一份病例的啓發下開始了偉大的嘗試。


在班廷之前,科學家們已經發現胰島素難以提取,背後的原因主要是胰腺中的胰蛋白酶降解了胰島素。有趣的是,班廷讀到的一份病例報告說,一位患者的胰臟導管因爲結石堵塞,分泌消化酶的消化腺出現了萎縮,但胰島細胞依然存活良好。結合這個發現,班廷提出模仿結石阻塞的情況,等消化腺萎縮之後,再提取胰島素的設想


班廷只有很小的一間實驗室,十條狗和一位助理是他的全部資源。通過手術,班廷結紮了健康狗體內的胰臟導管,模擬結石阻塞的情況。隨後,他們從這條狗的身上提取胰島素,注射給患有糖尿病的狗,並觀察其血糖變化。雖然在研究的過程中,大多數實驗動物都因爲術後感染而死去,但在一次成功的實驗裏,一條原本患有糖尿病的狗,在接受了胰島提取物的注射後,血糖很快恢復了正常!僅僅一個小時,原本連頭都擡不起的它,就可以站起來了!

▲班廷、他的助手和糖尿病小狗(圖片來源:Credit, F. G. Banting Papers, Thomas Fisher Rare Book Library, University of Toronto)

實驗的成功讓班廷和助理爲之振奮。緊接着,他們又提純獲得了牛胰島素,並同樣在試驗中獲得了成功。令人敬佩的是,爲了檢驗牛胰島素的安全性,班廷和助理在自己身上完成了最早的人體試驗。而班廷一位患上糖尿病的同學,在生命垂危之際,也因爲牛胰島素而轉危爲安,使牛胰島素的有效性也得到了應證。


班廷的發現讓人類首次有了與糖尿病抗衡的武器,之後爲了解決量產、雜質和商業化等問題,班廷的團隊與美國的禮來(Eli Lilly)公司合作,進行大規模生產和銷售。不到兩年的時間,胰島素就已遍及世界,取得了空前成效。在最早一批因胰島素而受益的患者中,有一位名叫伊麗莎白·休斯(Elizabeth Hughes)的女孩。她一生中接受了42000次胰島素的注射,並健康活到了73歲。這是在胰島素療法問世之前,人們所不敢想象的成就。1923年,爲了獎勵班廷的發現,諾貝爾基金會將代表最高榮譽的諾貝爾獎授予了他與合作者

▲自1923年班廷獲獎以來,有10位糖尿病和葡萄糖代謝研究領域的科學家獲得諾貝爾獎(圖片來源:參考資料[2])

胰島素的發現很大程度上改善了糖尿病患者的生存狀態,此後一個世紀,科學家都在爲研發生產更純、更好的胰島素而努力。值得一提的是,中國科學家也在其中做出了巨大的貢獻,1965年在中科院上海生物化學所、有機化學所和北京大學化學系的通力合作下,中國成功合成了牛胰島素,這也是世界上首次在體外人工合成具有完整結構的功能性蛋白質。


▲1965年人工合成牛胰島素結晶成功(圖片來源:參考資料[9])

從山羊豆到金標準


胰島素療法的問世堪稱是里程碑的突破,但它也不是萬能的。在上文中我們已經提到,糖尿病主要分成1型和2型兩種。其中1型糖尿病是由於患者體內免疫細胞錯誤攻擊合成胰島素的β細胞,致使β細胞大量死亡,擾亂了胰島素的分泌。在接受胰島素治療後,1型糖尿病患者的病情大多能受到控制。但對2型糖尿病患者來說,胰島素的幫助卻很有限 。


於是科學家們又從其他地方尋找線索,而具有降糖活性的化合物“二甲雙胍”引起了他們的注意。它提取自一種名爲山羊豆的牧草中,這種牧草對牲畜具有很強的毒性,甚至能夠致死,因此曾被列入美國《聯邦有害雜草名單》。但事物總是有它的兩面性,科學家們通過實驗發現山羊豆中的胍類物質具有降血糖功效。

▲琴·斯特內教授與二甲雙胍(圖片來源:參考資料[6])

1922年二甲雙胍誕生,可當時正值胰島素風靡全球,這使得二甲雙胍在發現之初並不爲人所重視。三十多年後,爲了給2型糖尿病患者提供更有效的治療方案,法國糖尿病學家琴·斯特內(Jean Sterne)纔想到了二甲雙胍。1957年斯特內教授通過臨牀試驗證實了二甲雙胍的降血糖功效,同年二甲雙胍開始作爲胰島素的替代藥物在法國上市用於治療2型糖尿病,此後二甲雙胍逐漸打開市場,成爲了2型糖尿病治療金標準。

多樣化的藥物選擇


二甲雙胍的起效使得科學家們打開了思路,他們關注起更多2型糖尿病藥物的研發。他們發現,如果說1型糖尿病的癥結就是胰島素,那2型糖尿病的問題顯然更爲複雜。β細胞功能缺陷導致不同程度的胰島素缺乏和組織對胰島素抵抗,是2型糖尿病發病的兩個主要環節。於是,胰島素增敏劑和促進胰島素分泌類藥物被開發出來,用於解決這兩大問題。

▲部分中國已上市的2型糖尿病治療藥物及作用機制(藥明康德內容團隊製圖)

其中,人胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1受體激動劑)、二肽基肽酶-4抑制劑(DDP-4抑制劑)和鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2抑制劑(SGLT-2抑制劑)是近年來最爲典型的三類治療藥物,它們的出現爲糖尿病患者提供了更多的選擇。


GLP-1是一種腸泌素,通過促進進食後胰島素分泌 ,抑制胰高血糖素分泌,加快葡萄糖代謝。DDP-4能夠特異性分解GLP-1分子,DDP-4抑制劑通過對DDP-4的抑制,間接促進胰島素分泌,同時抑制胰高血糖素分泌,而且由於這種作用是血糖依賴性的,因此患者不會發生低血糖的情況。SGLT-2抑制劑與前兩者的治療途徑略有不同,它通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收,使過量的葡萄糖從尿液中排出,從而降低血糖。


而本文開頭提到的dorzagliatin,則是又一種創新的思路。這款藥物有望通過恢復患者的葡萄糖穩態,來控制與糖尿病有關的漸進性退變性疾病的發展。我們期待這款新藥能最終順利上市,造福全球備受糖尿病苦難折磨的社會羣體。

新的地平線


隨着新興技術的不斷涌現,我們也看到了全新治療模式誕生的雛形。譬如最近,一家名爲Semma Therapeutics的公司計劃利用幹細胞技術,在體外培育健康的胰島β細胞,再進行移植實現治療1型糖尿病的目的。2019年6月發表在國際幹細胞研究學會(ISSCR)的最新的研究表明,這個創新的想法已經實現了臨牀前概念驗證。

▲由於在再生治療領域的貢獻,Semma Therapeutics創始人道格拉斯·米爾頓教授於2007年和2009年兩次被時代週刊評爲全球100位最具影響力人物。他的一對兒女也是糖尿病患者(圖片來源:HHMI官網)

無獨有偶,在癌症治療中大顯神威的免疫療法也在糖尿病領域初現光芒。一項重磅研究表明,一款叫做teplizumab(PRV-031)的在研CD3單克隆抗體能通過靶向T細胞,保護胰島β細胞不受錯誤攻擊,以此進行預防性的免疫治療。一些數據表明,在這款療法的作用下,1型糖尿病的發病時間能夠被延遲2年甚至更久,在此之前我們還沒有任何預防糖尿病的方法。今年9月,這款藥物也獲得了美國FDA授予的突破性療法認定

▲Teplizumab的潛在工作機理(圖片來源:參考資料[5])
如今,在科學家們的不斷突破創新下,糖尿病已經從致命的急症,變成了可以管控的慢性疾病,但它仍是盤踞在我們頭上的“懸頂之劍”。據國際糖尿病聯盟(IDF)的最新統計,全球糖尿病的患病人羣已經達到4.63億人 ,預計在2045年將達到7億人。如果不加以合理干預,將給全球帶來嚴重的社會負擔,也讓更多人成爲糖尿病的受害者,極大影響生活質量。面對未來,我們衷心期待更多更新糖尿病療法能夠問世,對患者進行有效治療,甚至是預防,早日消除糖尿病對人類健康的威脅。

▲國際糖尿病聯盟認爲糖尿病已成爲一個全球問題(圖片來源:IDF)

題圖來源:Pixabay

參考資料:

[1] Diabetes: Past treatments, new discoveries. Retrieved November 12, 2019 from https://www.medicalnewstoday.com/articles/317484.php

[2] The Past 200 Years in Diabetes. Retrieved November 12, 2019 from https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMra1110560

[3] Milestones in the history of diabetes mellitus: The main contributors. Retrieved November 12, 2019 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4707300/

[4] ADA重磅:糖尿病免疫療法要來了?首次證明能預防1型糖尿病! Retrieved November 12, 2019 from https://www.wuximediaglobal.com/ada%E9%87%8D%E7%A3%85%EF%BC%9A%E7%B3%96%E5%B0%BF%E7%97%85%E5%85%8D%E7%96%AB%E7%96%97%E6%B3%95%E8%A6%81%E6%9D%A5%E4%BA%86%EF%BC%9F%E9%A6%96%E6%AC%A1%E8%AF%81%E6%98%8E%E8%83%BD%E9%A2%84%E9%98%B21/

[5]預防1型糖尿病 創新抗體療法獲突破性療法認定 Retrieved November 12, 2019 from https://med.sina.com/article_detail_103_2_69574.html

[6] 付炎, 王於方, 吳一兵, et al. 天然藥物化學史話:二甲雙胍60年——山羊豆開啓的經典降糖藥物[J]. 中草藥, 2017(22):6-15.

[7] 中華醫學會糖尿病學分會. 中國2型糖尿病防治指南(2017年版)[J]. 中華糖尿病雜誌(1):4-67.

[8] 中華醫學會糖尿病學分會. 中國1型糖尿病胰島素治療指南[J]. 中華糖尿病雜誌, 2016, 8(10):591-597.

[9] Yeping Sun (2015). The creation of synthetic crystalline bovine insulin. Protein Cell, doi: 10.1007/s13238-015-0221-x


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| 藥明康德

▎藥明康德/報道

日前,華領醫藥具有全球首創機制的糖尿病新藥dorzagliatin達到3期主要臨牀終點的新聞刷爆了大家的朋友圈,也贏得了海內外許多資深人士的關注。ARCH Ventures創始人Robert Nelson先生在新聞稿中高調地表示,“這對華領醫藥、中國臨牀研究者都是一個重大的里程碑,更是對全球倍遭糖尿病苦難折磨的社會羣體的一個重大里程碑”。恰逢今天是世界糖尿病日,在這篇文章裏,藥明康德內容團隊將爲您特別梳理,在糖尿病的“甜蜜”負擔下,人類樹起的座座豐碑。


罕見的不治之症


糖尿病是影響人們健康的慢性代謝類疾病,在中國每7-8人中就有一位糖尿病患者,有人甚至開玩笑它是發病率僅次於流行病感冒的疾病。然而,這並非危言聳聽,據世界衛生組織統計,糖尿病會引發一百多種的併發症,算上發病率和致死率,糖尿病是當之無愧的疾病之王


從歷史上看,對糖尿病的記載由來已久——在古埃及的醫學記錄中,就有對糖尿病“多飲多尿”等症狀的描述;古印度人學會了用螞蟻驗尿的方法,評估尿液中是否含糖,以此來確診患病;中國唐代也開創性地提出了控制飲食和運動等手段,對糖尿病進行管理。其中,古希臘醫生阿萊泰烏斯(Aretaeus)對糖尿病的認識顯然更爲具體。他在其所著的《醫書》中這樣寫道:“這是一種可怕的痛苦疾病,患者難以抑制的口渴、大量飲水和排尿,病人受噁心、煩躁和乾渴的折磨,並會在短時間內死去。”雖然以上種種發現都與近現代的科學研究不謀而合,但在很長一段時間內,糖尿病並不爲人們所重視。由於病例較少,西方醫學先驅蓋倫甚至一度視其爲罕見病。



▲古希臘醫生阿萊泰烏斯(圖片來源:Public domain)

到了16世紀,英國醫生馬修·多布森(Matthew Dobson)首次通過實驗證明,糖尿病患者的尿液裏,葡萄糖含量明顯高於正常人。同時馬修醫生還進一步闡明瞭1型和2型糖尿病之間的區別,指出“糖尿病對一些人可能是致命的,但對另一些人可能是慢性的。”此後,基於“多尿”和“糖尿”的特徵,糖尿病正式得名。


遺憾的是,在得名之後的很長一段時間裏,科學家在尋找糖尿病的罪魁禍首和治療方法上都毫無頭緒。大多數時候,醫生們只能眼見着患者大吃大喝,卻日漸消瘦,最終不治而亡。直到1889年,兩位德國科學家偶然在一次實驗中,有了至關重要的發現。

“隱居”器官的大作用


實驗的初衷本是爲了研究動物的消化系統。兩位科學家發現,在動物的胃與小腸之間存在一個看似多餘的器官——胰腺,長久以來人們都不知道它的作用,他們猜測:既然胰腺有導管與小腸連通,那它很可能與消化功能有些關係。於是他們摘除了幾條狗身上的胰腺,希望以此來觀察胰腺在消化系統中的作用。


有趣的事情發生了。這些被摘除了胰腺的狗很快出現了頻繁排泄的情況,並且它們的排泄物引來了大量的蒼蠅和螞蟻。如此典型的意外現象,一下子就讓兩位科學家聯想到了糖尿病!爲此他們迅速調整研究方向,轉而關注胰腺摘除與尿液含糖量的問題。最終他們在1889年底聯名發表的論文中提出了改變歷史的發現:糖尿病與胰腺密切相關。至此,摸索了近三千年的人們,終於找到了解碼糖尿病的正確方向——胰腺


1901年,科學家將糖尿病的研究範圍從胰腺進一步縮小。通過顯微鏡下的觀察他們發現,與正常人相比糖尿病患者胰腺中的胰島細胞出現了明顯的變化。人們猜測胰島中可能存在一種至關重要的物質,影響着葡萄糖的吸收與轉化,早期參與研究的科學家將它命名爲胰島素。

▲胰腺組織(圖片來源:Blausen.com staff (2014). "Medical gallery of Blausen Medical 2014";. WikiJournal of Medicine 1 (2). DOI:10.15347/wjm/2014.010. ISSN 2002-4436. [CC BY 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/3.0)])

戰火下的遺憾與榮光


20世紀初,全球科學家都參與到了對胰島素的探索競賽中。他們從磨碎的動物胰腺中分離提取物,並證明了它有時的確能降低血糖。就在科學家幾近揭露真相的時候,戰爭爆發讓大多數的研究都陷入了停滯。與此同時,大洋彼岸的加拿大青年醫生弗雷德裏克·班廷(Frederick Banting)在一份病例的啓發下開始了偉大的嘗試。


在班廷之前,科學家們已經發現胰島素難以提取,背後的原因主要是胰腺中的胰蛋白酶降解了胰島素。有趣的是,班廷讀到的一份病例報告說,一位患者的胰臟導管因爲結石堵塞,分泌消化酶的消化腺出現了萎縮,但胰島細胞依然存活良好。結合這個發現,班廷提出模仿結石阻塞的情況,等消化腺萎縮之後,再提取胰島素的設想


班廷只有很小的一間實驗室,十條狗和一位助理是他的全部資源。通過手術,班廷結紮了健康狗體內的胰臟導管,模擬結石阻塞的情況。隨後,他們從這條狗的身上提取胰島素,注射給患有糖尿病的狗,並觀察其血糖變化。雖然在研究的過程中,大多數實驗動物都因爲術後感染而死去,但在一次成功的實驗裏,一條原本患有糖尿病的狗,在接受了胰島提取物的注射後,血糖很快恢復了正常!僅僅一個小時,原本連頭都擡不起的它,就可以站起來了!

▲班廷、他的助手和糖尿病小狗(圖片來源:Credit, F. G. Banting Papers, Thomas Fisher Rare Book Library, University of Toronto)

實驗的成功讓班廷和助理爲之振奮。緊接着,他們又提純獲得了牛胰島素,並同樣在試驗中獲得了成功。令人敬佩的是,爲了檢驗牛胰島素的安全性,班廷和助理在自己身上完成了最早的人體試驗。而班廷一位患上糖尿病的同學,在生命垂危之際,也因爲牛胰島素而轉危爲安,使牛胰島素的有效性也得到了應證。


班廷的發現讓人類首次有了與糖尿病抗衡的武器,之後爲了解決量產、雜質和商業化等問題,班廷的團隊與美國的禮來(Eli Lilly)公司合作,進行大規模生產和銷售。不到兩年的時間,胰島素就已遍及世界,取得了空前成效。在最早一批因胰島素而受益的患者中,有一位名叫伊麗莎白·休斯(Elizabeth Hughes)的女孩。她一生中接受了42000次胰島素的注射,並健康活到了73歲。這是在胰島素療法問世之前,人們所不敢想象的成就。1923年,爲了獎勵班廷的發現,諾貝爾基金會將代表最高榮譽的諾貝爾獎授予了他與合作者

▲自1923年班廷獲獎以來,有10位糖尿病和葡萄糖代謝研究領域的科學家獲得諾貝爾獎(圖片來源:參考資料[2])

胰島素的發現很大程度上改善了糖尿病患者的生存狀態,此後一個世紀,科學家都在爲研發生產更純、更好的胰島素而努力。值得一提的是,中國科學家也在其中做出了巨大的貢獻,1965年在中科院上海生物化學所、有機化學所和北京大學化學系的通力合作下,中國成功合成了牛胰島素,這也是世界上首次在體外人工合成具有完整結構的功能性蛋白質。


▲1965年人工合成牛胰島素結晶成功(圖片來源:參考資料[9])

從山羊豆到金標準


胰島素療法的問世堪稱是里程碑的突破,但它也不是萬能的。在上文中我們已經提到,糖尿病主要分成1型和2型兩種。其中1型糖尿病是由於患者體內免疫細胞錯誤攻擊合成胰島素的β細胞,致使β細胞大量死亡,擾亂了胰島素的分泌。在接受胰島素治療後,1型糖尿病患者的病情大多能受到控制。但對2型糖尿病患者來說,胰島素的幫助卻很有限 。


於是科學家們又從其他地方尋找線索,而具有降糖活性的化合物“二甲雙胍”引起了他們的注意。它提取自一種名爲山羊豆的牧草中,這種牧草對牲畜具有很強的毒性,甚至能夠致死,因此曾被列入美國《聯邦有害雜草名單》。但事物總是有它的兩面性,科學家們通過實驗發現山羊豆中的胍類物質具有降血糖功效。

▲琴·斯特內教授與二甲雙胍(圖片來源:參考資料[6])

1922年二甲雙胍誕生,可當時正值胰島素風靡全球,這使得二甲雙胍在發現之初並不爲人所重視。三十多年後,爲了給2型糖尿病患者提供更有效的治療方案,法國糖尿病學家琴·斯特內(Jean Sterne)纔想到了二甲雙胍。1957年斯特內教授通過臨牀試驗證實了二甲雙胍的降血糖功效,同年二甲雙胍開始作爲胰島素的替代藥物在法國上市用於治療2型糖尿病,此後二甲雙胍逐漸打開市場,成爲了2型糖尿病治療金標準。

多樣化的藥物選擇


二甲雙胍的起效使得科學家們打開了思路,他們關注起更多2型糖尿病藥物的研發。他們發現,如果說1型糖尿病的癥結就是胰島素,那2型糖尿病的問題顯然更爲複雜。β細胞功能缺陷導致不同程度的胰島素缺乏和組織對胰島素抵抗,是2型糖尿病發病的兩個主要環節。於是,胰島素增敏劑和促進胰島素分泌類藥物被開發出來,用於解決這兩大問題。

▲部分中國已上市的2型糖尿病治療藥物及作用機制(藥明康德內容團隊製圖)

其中,人胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1受體激動劑)、二肽基肽酶-4抑制劑(DDP-4抑制劑)和鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2抑制劑(SGLT-2抑制劑)是近年來最爲典型的三類治療藥物,它們的出現爲糖尿病患者提供了更多的選擇。


GLP-1是一種腸泌素,通過促進進食後胰島素分泌 ,抑制胰高血糖素分泌,加快葡萄糖代謝。DDP-4能夠特異性分解GLP-1分子,DDP-4抑制劑通過對DDP-4的抑制,間接促進胰島素分泌,同時抑制胰高血糖素分泌,而且由於這種作用是血糖依賴性的,因此患者不會發生低血糖的情況。SGLT-2抑制劑與前兩者的治療途徑略有不同,它通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收,使過量的葡萄糖從尿液中排出,從而降低血糖。


而本文開頭提到的dorzagliatin,則是又一種創新的思路。這款藥物有望通過恢復患者的葡萄糖穩態,來控制與糖尿病有關的漸進性退變性疾病的發展。我們期待這款新藥能最終順利上市,造福全球備受糖尿病苦難折磨的社會羣體。

新的地平線


隨着新興技術的不斷涌現,我們也看到了全新治療模式誕生的雛形。譬如最近,一家名爲Semma Therapeutics的公司計劃利用幹細胞技術,在體外培育健康的胰島β細胞,再進行移植實現治療1型糖尿病的目的。2019年6月發表在國際幹細胞研究學會(ISSCR)的最新的研究表明,這個創新的想法已經實現了臨牀前概念驗證。

▲由於在再生治療領域的貢獻,Semma Therapeutics創始人道格拉斯·米爾頓教授於2007年和2009年兩次被時代週刊評爲全球100位最具影響力人物。他的一對兒女也是糖尿病患者(圖片來源:HHMI官網)

無獨有偶,在癌症治療中大顯神威的免疫療法也在糖尿病領域初現光芒。一項重磅研究表明,一款叫做teplizumab(PRV-031)的在研CD3單克隆抗體能通過靶向T細胞,保護胰島β細胞不受錯誤攻擊,以此進行預防性的免疫治療。一些數據表明,在這款療法的作用下,1型糖尿病的發病時間能夠被延遲2年甚至更久,在此之前我們還沒有任何預防糖尿病的方法。今年9月,這款藥物也獲得了美國FDA授予的突破性療法認定

▲Teplizumab的潛在工作機理(圖片來源:參考資料[5])
如今,在科學家們的不斷突破創新下,糖尿病已經從致命的急症,變成了可以管控的慢性疾病,但它仍是盤踞在我們頭上的“懸頂之劍”。據國際糖尿病聯盟(IDF)的最新統計,全球糖尿病的患病人羣已經達到4.63億人 ,預計在2045年將達到7億人。如果不加以合理干預,將給全球帶來嚴重的社會負擔,也讓更多人成爲糖尿病的受害者,極大影響生活質量。面對未來,我們衷心期待更多更新糖尿病療法能夠問世,對患者進行有效治療,甚至是預防,早日消除糖尿病對人類健康的威脅。

▲國際糖尿病聯盟認爲糖尿病已成爲一個全球問題(圖片來源:IDF)

題圖來源:Pixabay

參考資料:

[1] Diabetes: Past treatments, new discoveries. Retrieved November 12, 2019 from https://www.medicalnewstoday.com/articles/317484.php

[2] The Past 200 Years in Diabetes. Retrieved November 12, 2019 from https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMra1110560

[3] Milestones in the history of diabetes mellitus: The main contributors. Retrieved November 12, 2019 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4707300/

[4] ADA重磅:糖尿病免疫療法要來了?首次證明能預防1型糖尿病! Retrieved November 12, 2019 from https://www.wuximediaglobal.com/ada%E9%87%8D%E7%A3%85%EF%BC%9A%E7%B3%96%E5%B0%BF%E7%97%85%E5%85%8D%E7%96%AB%E7%96%97%E6%B3%95%E8%A6%81%E6%9D%A5%E4%BA%86%EF%BC%9F%E9%A6%96%E6%AC%A1%E8%AF%81%E6%98%8E%E8%83%BD%E9%A2%84%E9%98%B21/

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