國產阿爾茨海默病新藥獲批,但「蘇大強們」的治癒之路依舊漫長|早起看早期

| 36氪


雖然AD疾病治療探索屢屢取得新成績,但至今爲止,我們仍不能談“治癒”,還是應寄希望於及早的發現以延緩發病進程。


文 |頓雨婷

近日,國家藥監局官網發佈公告,有條件批准輕度至中度阿爾茨海默病藥物甘露特鈉膠囊(GV-971)上市,該藥物由上海綠谷製藥有限公司、中國海洋大學、中國科學院上海藥物研究所聯合研發,商品名九期一®。
據悉,甘露特鈉膠囊即將於11月7日投產,並於12月29日前將把藥物鋪到全國的渠道;從明年起,將進行上市後研究。浦東新區提供了40畝地用於產業化,今年內動工,若三年能夠完成建設,可以滿足200萬患者用藥的銷售。
九期一®
其實在此之前,全球範圍內都只有5款延緩病情的藥物獲批上市,且效果都不明顯,僅可輕度改善患者的認知功能;另外,自2002年開始,已經17年沒有新藥上市,期間有86個藥物被終止。雖然存在藥理不明確、試驗數據存疑等方面的爭議,但九期一®的獲批,可以說是填補了17年來抗阿爾茨海默病(AD)領域無新藥上市的空白。

美國FDA批准的AD治療藥物(八點健聞製圖


屢戰屢敗、屢敗屢戰的AD新藥研發

阿爾茨海默症(Alzheimer disease,以下簡稱AD),俗稱老年癡呆症,是一種發病進程緩慢、隨着時間不斷惡化的持續性神經功能障礙,是一種中樞神經系統變性病。
一直以來,人類對抗AD新藥都有着極其強烈的臨牀需求。AD全球約有5000萬患者,且呈爆發性增長,預計到2050年將達到1.5億人。據統計,每3秒鐘,全球就有1人被確診罹患AD。在我國,阿爾茨海默病患者已超過千萬,居世界首位。
美國一項調查顯示照料病人花費時間很長很持久,60%以上的家屬及護理人員受到極大的情緒變化及精神壓力的影響,其中1/3得了抑鬱症。照顧阿爾茲海默病病人所有的付出對照料者自身的健康,工作,收入及家庭財務都有負面影響。據估計,2018年全球社會AD相關成本爲1萬億美元,到2030年,這一數字將增至2萬億美元——其中關聯這萬億級的抗AD新藥市場。
可以預計,任何一款有效藥物都有成長爲重磅炸彈藥(年銷售額超過10億美元)的可能。至今,全球藥企已經投入上千億美元進行研發。
火熱背後,其實絕大多數AD新藥研究都翻車了,甚至於被稱爲“製藥界的珠穆朗瑪峯”。有數據顯示,1998年-2017年間,全球有146個阿爾茨海默症藥物在臨牀研發中心遭遇失敗,40%夭折於早期臨牀階段,39%在中期臨牀宣佈失敗,18%在後期臨牀失敗。即便是像輝瑞、禮來、羅氏......它們各家雖然都有着悠久歷史和既往輝煌且卓越的產品,但面對AD,仍“束手無策”。
以禮來公司的solanezumab爲例,做了3個三期最終還是失敗,40周的時候還有改善的效果,但到80周時發現無效;今年上半年,百健(Biogen)與合作伙伴衛材(Eisai)宣佈,由於Aducanumab研發失敗,他們將放棄大部分的阿爾茨海默病研發項目,直接導致百健股價暴跌26%,市值損失超過150億美元。
關於失敗原因,首先,阿爾茲海默症的發病機制目前也沒有能夠得到廣泛認可的理論。Aβ毒性、Tau蛋白過度磷酸化、基因突變、神經遞質耗竭、膽鹼能神經損傷、自由基損傷、免疫炎症損害等都被認爲與AD發病有關。另外,AD是一種慢性病,任何臨牀試驗都需要堅持好多年才能看到結果。此外,該疾病目前沒有合適的動物模型,所有臨牀試驗最終都得在人類志願者身上做,且患者羣體不具有同質性,在現有新藥研發體制下,沒有太多企業能吃得消這帶來的成本。
即便如此,由於市場的巨大空白和社會老齡化的壓力,即使研發困難重重,關於抗阿爾茲海默症新藥的探索和鉅額的資金投入仍在繼續。

根據clinicaltrials.gov的註冊數據,羅氏、百健、楊森、禮來、武田等巨頭的身影依舊還在;此外,今年阿卡迪亞製藥仍在進行第三階段HARMONY試驗,評估Pimavanserin治療與癡呆相關精神病相關的幻覺和妄想症的療效和安全性;Denali也與賽諾菲合作,進行DNL747阿爾茨海默病臨牀Ⅰb期試驗。


新藥研發這麼難,那還能做什麼?

不過無論如何,AD目前還是處於“缺醫少藥”’狀態,且各類藥物有效性、可重複性低下,只能緩解症狀,無法根除其誘因,且存在較大副作用和依賴性,譬如引起胃腸道噁心、嘔吐症狀等,以至於很多患者根本“無藥可治”。
既然如此,那應對AD還有別的辦法嗎?
回溯AD的治療手段,最開始被引入的AD療法其實不是藥物治療,而是一種被稱爲懷舊療法的方法,即通過心理暗示的方式對患者進行治療。臨牀研究發現,懷舊療法能有效治療輕中度老年癡呆患者的淡漠和抑鬱情緒。
基於懷舊療法的產品目前已在市面上出現,譬如美國Smart Brain Aging公司推出了類似於懷舊療法的虛擬線上產品Brain U Online,可在線爲用戶提供超過20000個各種認知技能相關的以處理速度、記憶力和注意力爲核心的練習內容。不過,這一療法對已表現出嚴重AD症狀的患者顯得乏力。
圍繞着AD的治療,除了創新藥和數字療法,還有醫療器械領域。譬如韓國初創企業Ybrain推出了一款用於治療AD的智能頭帶,它內置了傳感器,通過發出2毫安的電子信號刺激大腦活動,患者每天使用30分鐘,便可有效緩解老年癡呆症的症狀。另外,去年8月,Dthera Sciences旗下DTHR-ALZ獲得了FDA授予的突破性設備認定,用於緩解阿茲海默病類神經認知障礙的激動和抑鬱症狀。

目前,幹細胞治療在AD的臨牀前模型中也顯示出很好的應用前景,但仍需進一步的研究。此外,阿爾茨海默病疫苗也傳出好聲音。今年6月,新墨西哥州立大學(UNM)研製出的是可減輕純Tau蛋白聚集病理的額顳葉癡呆(FTD)動物模型rTg4510(不是AD動物模型)。不過,研究人員也承認,人類AD疫苗的成功研製可能至少還需要十年。

近年來,外科也開始嘗試使用腦深部電刺激(DBS)的手術方法治療AD,現已經取得了初步的臨牀效果,不過仍處於非常初期的試驗階段,走向臨牀應用尚待時日。


缺醫少藥,預知成應對AD的最好方式

概括言之,雖然AD疾病治療探索屢屢取得新成績,但至今爲止,我們仍不能談“治癒”,還是應寄希望於及早的發現以延緩發病進程。換言之,現階段,提早預防和早期診斷纔是人類與AD抗爭的最有效方式。
那如何做到提早預防呢?復旦大學附屬華山醫院西院西院神經內科鬱金泰教授公開表示,AD也要實行三級預防策略,在認知正常並沒有病理表現時,可進行初級預防;在認知正常/輕度異常並有病理生理學生物標記改變階段,可實施二級預防。
預防手段取決於診斷結果,因此早期發現對老年癡呆的防控意義重大。不過,目前在診斷方面,臨牀痛點依舊明顯。長期以來,AD檢測主要採用腰椎穿刺提取腦脊液的方式,對Aβ澱粉樣蛋白、Tau蛋白進行檢測,它需要事先注射麻藥,腰穿後還會引起神經劇痛,且價格昂貴,難以被廣大患者所接受(可類比腸鏡檢查)。

腰椎穿刺提取腦脊液(圖源:東方IC)
至於早期診斷,現行的手段主要有四種,包括計算機斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)、單光子發射計算機斷層掃描(SPECT)和正電子發射斷層掃描(PET)。與其它疾病早診面臨同樣的問題,因設備昂貴、合格醫生精確,上述手段也無法做到普及。
不過近幾年,AI技術開始介入AD早篩,相應產品也在醫院落地。像英國的Avalon AI利用深度學習技術開發計算機醫學影像診斷工具,有效預測準確率已經達到了75%;國內也有雅森科技妞諾科技銥磑醫療、腦醫生等企業在此展開佈局,且陸續有產品問世。它們不僅能免去患者有創檢測之苦,還能在短時間內生成量化結果,提高篩查效率。
在分子診斷層面,亦不斷有成果落地,比較常見的是質譜技術(豪思生物)和基因測序領域的應用;新的方法也不斷被探索出來,譬如2019年3月,IBM澳大利亞研究團隊宣佈開發了一種替代脊髓液測試AD的方法,該方法通過機器學習進行血液測試,從而判斷脊髓液中澱粉樣蛋白β斑塊的含量,準確率達77%;2019年8月,華盛頓大學醫學院的研究者研究出一種通過血液測試診斷AD的方法,可早於通過大腦掃描的方式好幾年就發現AD,等等。
顯見的是,在攻克AD上,各路人馬正前仆後繼,不斷推出新的治療方法和篩查手段;不過,現在高興還爲時過早,這條路也纔剛剛開始。

點擊關鍵詞,查看過去兩週的早起看早期


風口:芯片超人悠悠民宿
社交:「summer」
內容:「ffit8」「締壹娛樂」「迴流魚」
消費升級:「時萃 SECRE」「小光仙」「女魔頭駕到」
餐飲:「金字火腿」「上頭」廚廚招聘魔芋涼皮」「a1零食研究所


























真坑!

不要輕易相信陌生人!
| 新華網






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雖然AD疾病治療探索屢屢取得新成績,但至今爲止,我們仍不能談“治癒”,還是應寄希望於及早的發現以延緩發病進程。


文 |頓雨婷

近日,國家藥監局官網發佈公告,有條件批准輕度至中度阿爾茨海默病藥物甘露特鈉膠囊(GV-971)上市,該藥物由上海綠谷製藥有限公司、中國海洋大學、中國科學院上海藥物研究所聯合研發,商品名九期一®。
據悉,甘露特鈉膠囊即將於11月7日投產,並於12月29日前將把藥物鋪到全國的渠道;從明年起,將進行上市後研究。浦東新區提供了40畝地用於產業化,今年內動工,若三年能夠完成建設,可以滿足200萬患者用藥的銷售。
九期一®
其實在此之前,全球範圍內都只有5款延緩病情的藥物獲批上市,且效果都不明顯,僅可輕度改善患者的認知功能;另外,自2002年開始,已經17年沒有新藥上市,期間有86個藥物被終止。雖然存在藥理不明確、試驗數據存疑等方面的爭議,但九期一®的獲批,可以說是填補了17年來抗阿爾茨海默病(AD)領域無新藥上市的空白。

美國FDA批准的AD治療藥物(八點健聞製圖


屢戰屢敗、屢敗屢戰的AD新藥研發

阿爾茨海默症(Alzheimer disease,以下簡稱AD),俗稱老年癡呆症,是一種發病進程緩慢、隨着時間不斷惡化的持續性神經功能障礙,是一種中樞神經系統變性病。
一直以來,人類對抗AD新藥都有着極其強烈的臨牀需求。AD全球約有5000萬患者,且呈爆發性增長,預計到2050年將達到1.5億人。據統計,每3秒鐘,全球就有1人被確診罹患AD。在我國,阿爾茨海默病患者已超過千萬,居世界首位。
美國一項調查顯示照料病人花費時間很長很持久,60%以上的家屬及護理人員受到極大的情緒變化及精神壓力的影響,其中1/3得了抑鬱症。照顧阿爾茲海默病病人所有的付出對照料者自身的健康,工作,收入及家庭財務都有負面影響。據估計,2018年全球社會AD相關成本爲1萬億美元,到2030年,這一數字將增至2萬億美元——其中關聯這萬億級的抗AD新藥市場。
可以預計,任何一款有效藥物都有成長爲重磅炸彈藥(年銷售額超過10億美元)的可能。至今,全球藥企已經投入上千億美元進行研發。
火熱背後,其實絕大多數AD新藥研究都翻車了,甚至於被稱爲“製藥界的珠穆朗瑪峯”。有數據顯示,1998年-2017年間,全球有146個阿爾茨海默症藥物在臨牀研發中心遭遇失敗,40%夭折於早期臨牀階段,39%在中期臨牀宣佈失敗,18%在後期臨牀失敗。即便是像輝瑞、禮來、羅氏......它們各家雖然都有着悠久歷史和既往輝煌且卓越的產品,但面對AD,仍“束手無策”。
以禮來公司的solanezumab爲例,做了3個三期最終還是失敗,40周的時候還有改善的效果,但到80周時發現無效;今年上半年,百健(Biogen)與合作伙伴衛材(Eisai)宣佈,由於Aducanumab研發失敗,他們將放棄大部分的阿爾茨海默病研發項目,直接導致百健股價暴跌26%,市值損失超過150億美元。
關於失敗原因,首先,阿爾茲海默症的發病機制目前也沒有能夠得到廣泛認可的理論。Aβ毒性、Tau蛋白過度磷酸化、基因突變、神經遞質耗竭、膽鹼能神經損傷、自由基損傷、免疫炎症損害等都被認爲與AD發病有關。另外,AD是一種慢性病,任何臨牀試驗都需要堅持好多年才能看到結果。此外,該疾病目前沒有合適的動物模型,所有臨牀試驗最終都得在人類志願者身上做,且患者羣體不具有同質性,在現有新藥研發體制下,沒有太多企業能吃得消這帶來的成本。
即便如此,由於市場的巨大空白和社會老齡化的壓力,即使研發困難重重,關於抗阿爾茲海默症新藥的探索和鉅額的資金投入仍在繼續。

根據clinicaltrials.gov的註冊數據,羅氏、百健、楊森、禮來、武田等巨頭的身影依舊還在;此外,今年阿卡迪亞製藥仍在進行第三階段HARMONY試驗,評估Pimavanserin治療與癡呆相關精神病相關的幻覺和妄想症的療效和安全性;Denali也與賽諾菲合作,進行DNL747阿爾茨海默病臨牀Ⅰb期試驗。


新藥研發這麼難,那還能做什麼?

不過無論如何,AD目前還是處於“缺醫少藥”’狀態,且各類藥物有效性、可重複性低下,只能緩解症狀,無法根除其誘因,且存在較大副作用和依賴性,譬如引起胃腸道噁心、嘔吐症狀等,以至於很多患者根本“無藥可治”。
既然如此,那應對AD還有別的辦法嗎?
回溯AD的治療手段,最開始被引入的AD療法其實不是藥物治療,而是一種被稱爲懷舊療法的方法,即通過心理暗示的方式對患者進行治療。臨牀研究發現,懷舊療法能有效治療輕中度老年癡呆患者的淡漠和抑鬱情緒。
基於懷舊療法的產品目前已在市面上出現,譬如美國Smart Brain Aging公司推出了類似於懷舊療法的虛擬線上產品Brain U Online,可在線爲用戶提供超過20000個各種認知技能相關的以處理速度、記憶力和注意力爲核心的練習內容。不過,這一療法對已表現出嚴重AD症狀的患者顯得乏力。
圍繞着AD的治療,除了創新藥和數字療法,還有醫療器械領域。譬如韓國初創企業Ybrain推出了一款用於治療AD的智能頭帶,它內置了傳感器,通過發出2毫安的電子信號刺激大腦活動,患者每天使用30分鐘,便可有效緩解老年癡呆症的症狀。另外,去年8月,Dthera Sciences旗下DTHR-ALZ獲得了FDA授予的突破性設備認定,用於緩解阿茲海默病類神經認知障礙的激動和抑鬱症狀。

目前,幹細胞治療在AD的臨牀前模型中也顯示出很好的應用前景,但仍需進一步的研究。此外,阿爾茨海默病疫苗也傳出好聲音。今年6月,新墨西哥州立大學(UNM)研製出的是可減輕純Tau蛋白聚集病理的額顳葉癡呆(FTD)動物模型rTg4510(不是AD動物模型)。不過,研究人員也承認,人類AD疫苗的成功研製可能至少還需要十年。

近年來,外科也開始嘗試使用腦深部電刺激(DBS)的手術方法治療AD,現已經取得了初步的臨牀效果,不過仍處於非常初期的試驗階段,走向臨牀應用尚待時日。


缺醫少藥,預知成應對AD的最好方式

概括言之,雖然AD疾病治療探索屢屢取得新成績,但至今爲止,我們仍不能談“治癒”,還是應寄希望於及早的發現以延緩發病進程。換言之,現階段,提早預防和早期診斷纔是人類與AD抗爭的最有效方式。
那如何做到提早預防呢?復旦大學附屬華山醫院西院西院神經內科鬱金泰教授公開表示,AD也要實行三級預防策略,在認知正常並沒有病理表現時,可進行初級預防;在認知正常/輕度異常並有病理生理學生物標記改變階段,可實施二級預防。
預防手段取決於診斷結果,因此早期發現對老年癡呆的防控意義重大。不過,目前在診斷方面,臨牀痛點依舊明顯。長期以來,AD檢測主要採用腰椎穿刺提取腦脊液的方式,對Aβ澱粉樣蛋白、Tau蛋白進行檢測,它需要事先注射麻藥,腰穿後還會引起神經劇痛,且價格昂貴,難以被廣大患者所接受(可類比腸鏡檢查)。

腰椎穿刺提取腦脊液(圖源:東方IC)
至於早期診斷,現行的手段主要有四種,包括計算機斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)、單光子發射計算機斷層掃描(SPECT)和正電子發射斷層掃描(PET)。與其它疾病早診面臨同樣的問題,因設備昂貴、合格醫生精確,上述手段也無法做到普及。
不過近幾年,AI技術開始介入AD早篩,相應產品也在醫院落地。像英國的Avalon AI利用深度學習技術開發計算機醫學影像診斷工具,有效預測準確率已經達到了75%;國內也有雅森科技妞諾科技銥磑醫療、腦醫生等企業在此展開佈局,且陸續有產品問世。它們不僅能免去患者有創檢測之苦,還能在短時間內生成量化結果,提高篩查效率。
在分子診斷層面,亦不斷有成果落地,比較常見的是質譜技術(豪思生物)和基因測序領域的應用;新的方法也不斷被探索出來,譬如2019年3月,IBM澳大利亞研究團隊宣佈開發了一種替代脊髓液測試AD的方法,該方法通過機器學習進行血液測試,從而判斷脊髓液中澱粉樣蛋白β斑塊的含量,準確率達77%;2019年8月,華盛頓大學醫學院的研究者研究出一種通過血液測試診斷AD的方法,可早於通過大腦掃描的方式好幾年就發現AD,等等。
顯見的是,在攻克AD上,各路人馬正前仆後繼,不斷推出新的治療方法和篩查手段;不過,現在高興還爲時過早,這條路也纔剛剛開始。

點擊關鍵詞,查看過去兩週的早起看早期


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社交:「summer」
內容:「ffit8」「締壹娛樂」「迴流魚」
消費升級:「時萃 SECRE」「小光仙」「女魔頭駕到」
餐飲:「金字火腿」「上頭」廚廚招聘魔芋涼皮」「a1零食研究所